ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПОСЛЕ

ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

При внутрисосудистом введении добиваются моментальной биодоступ­ности лекарственного средства, поскольку оно поступает непосредственно в кровь, компоненты которой способны взаимодействовать с ним. Кровь бога­та различными веществами, определяющими ее физико-химические свойства.

Компоненты крови способны связываться с лекарст­венными веществами или влиять на многие из них при поступлении в сосу­дистое русло. Отметим, что в таблицу не включены клетки и клеточные элементы крови (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты), содержащие много­численные рецептивные структуры и проявляющие in vivo многообразные функции.

Если лекарство вводят, например, подкожно или внутримышечно (равно как и нанесением на слизистые оболочки), то скорость всасывания лекарственного препарата прямо пропорциональна его растворимости в липидах и воде — чем больше раство­римость в липидах, тем выше всасываемость вещества через мембраны, а чем больше в воде, тем лучше всасываемость через белковые поры в мембранах.

Однако водорастворимое лекарственное средство может быть депонировано in vivo, если его перевести в водонерастворимый комплекс (например, инсулин и протамин-цинк-инсулин).

При парентеральном введении лекарственных препаратов их биодоступность и метаболизм  во многом зависит от скорости преодоления таких барьеров, как гематоэнцефалический, структурные слои кожи, плацентарный, эпителий молочных желез, стенки ка­пилляров, мышечные волокна и др.

Гематоэнцефалический барьер не играет какой-либо заметной роли для проникновения и метаболизма молекул воды, углерода диоксида и кислорода, свободно проникающих через капилляры головного мозга. Сульфадиазин и эритромицин достаточно свободно преодолевают гематоэнцефалический барьер, как и этанол. Другие субстанции проникают в ткани головного мозга медленнее (глюкоза), с трудом (пенициллин, тетрациклины) или не проникают совсем (полиглюкин).

Скорость, с которой вещества проникают в мозговую ткань, прямо пропорциональна их растворимости в липидах и обратно пропорциональна раз­меру молекулы. и от этого зависит напрямую метаболизм определенного лекарственного вещества.

Ниже приведены лекарственные вещества, парентеральное введение которых завершается неравнозначным преодолением гематоэнцефалического барьера.

Легко проникающие в ЦНС:

1. Естественные физиологические вещества — аммоний, вода, гамма-аминомасляная кислота, углерода диоксид, кислород, опиоидные пептиды.

2. Лекарственные средства:

?  общие анестетики — алкоголь (этанол), диэтиловый эфир, закисй азота, гексенал, пропанидид, тиопентал-натрий, трихлорэтилен, фторотан, цикло­пропан и др.;

? снотворные — барбитураты (барбамил, барбитал-натрий, фенобарбитал), бромизовал, нитразепам, хлоралгидрат и др.;

? противосудорожные — амедин, бензонал, бензобамил, вальпроевая кис­лота, гексамидин, глутаминовая кислота, дифенин, карбамазепин, клоназепам, леводопа, магния сульфат, морсуксимид, пуфемид, сибазон, или диазепам, суксилеп, триметин, хлоракон и др.;

?    наркотические анальгетики— кодеин, омнопон, тилидин, фентанил и др.

?   психотропные средства — алимемазин, аминазин, амитриптилин, бемегрид, бромиды, галоперидол, гаммалон, дроперидол, имизин, камфора, карбидин, клозапин, кофеин, левомепромазин, меридил, нозепам, пимозид, пи- разидол, пирацетам, пропазин, сиднокарб, соли лития, трифтазин, феназепам, флуспирилен, френолон, фторацизин, фторфеназин, хлорпротиксен, цефедрин, этаперазин, этимизол, препараты из корней валерианы, травы пус­тырника и др.

Сравнительно легко проникающие в ЦНС: сульфадиазин, эритромицин и др.

Медленно проникающие в ЦНС: альбумин, глюкоза и др.

Ограниченно проникающие в ЦНС: пенициллины, хлортетрациклин и др.

Не проникающие в ЦНС: высокополимерные структуры, например, мно­гие экзогликаны и др.

Гематоэнцефалический барьер нарушается при завышенном против естественного фона облучении, поражении некоторыми инфекционными (менингиты, вирусные заболевания, туберкулез) и опухолевыми процессами. Тем не менее, гематоэнцефалический барьер выполняет важнейшую защитную функцию в организме.

Кожный покров как барьер проявляет себя различно в зависимости от способа введения растворенных веществ — накожно, внутрикожно или подкожно. В первом случае производят аппликацию препарата, во втором его вводят в кожу, или дерму, в третьем— под кожу, или субдермально. Эпидермис и дерма по своим анатомо-физиологическим особенностям меньше проницаемы для различных молекул, чем подкожный слой, снабженный ка­пиллярно-венозным сплетением. В ответ на терморегуляторные сти­мулы (согревание места укола, наложение грелки и пр.) изменяется поток крови от 10 до 1500 мл/кг кожи в минуту. Цвет и температура кожи зави­сят от состояния капилляров и венул (дилатация и сужение, или констрикция). Всасывание и метаболизм лекарств возрастает при дилатации и уменьша­ться при вазоконстрикции. Однако при внутрикожном введении главным барьером выступает роговой слой эпидермиса, состоящий из омертвевших уплощенных клеток, содержащих фиброзный белок — кера­тин. Этот белок противостоит диффузии гидрофильных и гидрофобных ве­ществ.

Увлажнение эпидермиса (покрытие полиэтиленовой пленкой, влажной по­вязкой с лекарством) повышает проницаемость кожи для различных веществ. Наложение мазей также способствует локальной мацерации кожного по­крова.

Некоторые растворители, смешивающиеся с водой и липидами (диметилсульфоксид — ДМСО), заметно повышают всасываемость лекарств через ко­жу.

Учитывая различные поражения кожи, можно применять следующие лекарственные формы:

- при подострых поражениях (с повышением температуры тела, отеч­ностью, растрескиванием) — кремы, натирания, пасты, порошки, эмуль­сии;

-  при острых поражениях (с болями, повышением температуры тела, отеч­ностью, образованием корок) — ванночки, влажные повязки, примочки, порошки, растирания, эмульсии, кремы;

- при хронических поражениях (с шелушением, образованием лишаев и корок) — кремы, мази, пасты, эмульсии.

Ванночки могут быть крахмальные (2 чашки крахмала на 5 л воды), содовые (3%, примерно 8 чайных ложек натрия гидрокарбоната на 1 л воды), магнезиально-сульфатные (3%), алюмоацетатные (50 мл жидкости Бурова на 1 л воды); перманганатные (0,01 %, или 1 г на л  воды); их используют как противозудные, а перманганаты и алюмоацетаты — дополнительно в качестве вяжущих. Вместе с тем калия перманганат проявляет окисляющие и антисеп­тические свойства.

Такие порошки, как цинка оксид, магния силикат (тальк) и титана диок­сид уменьшают растрескивание кожи и абсорбцию влаги. На практике их чаще применяют в виде болтушек на интертригинозные области (между пальцами ног, в паховых областях, под молочными железами) или в качестве инертных носителей, например, противогрибковых средств.

Кремы, в отличие от мазей, имеют более мягкую консистенцию вследст­вие повышенного содержания воды. В последние годы все чаще рекоменду­ют использовать в кремах или гидрофильных мазях полиэтиленгликоли, которые, в зависимости от молекулярной массы, имеют консистенцию масла, крема или воска. Однако все типы их растворимы в воде, и лекарственные формы на их основе легко смываются водой с кожи и не оставляют следов на белье.

В ряде случаев более эффективными могут быть растворы, настойки, краски или суспензии действующих веществ.

В качестве противозудных средств в указанных выше лекарственных формах можно использовать анестетики и антигистаминные препараты, но, если кожа сильно не десквамирована, они плохо всасываются и, как следствие, не оказывают должного действия. Антигистаминные вещества полезна при лечении крапивницы и не эффективны при зудящих поражениях друго­го происхождения. При зуде полезны противовоспалительные стероидные препараты (дексаметазон, кортизон, преднизон, преднизолон, триамцинолон, фторокорт и др.).

Многие вещества, в зависимости от концентрации, вызывают кератолитическое или, напротив, кератопластическое действие. Так, салициловая кис­лота (5-20 %), резорцин (2-30 %), производные антрахинона — хризаробин (0,1-10 %) и антралин (0,1-5 %) — проявляют кератолитическое действие (как и древесный деготь, пирогалловая кислота, сера, хризаробин). К дегтю приравнивается по действию ихтиол. Хризаробин и антралин — активные компоненты дегтя. Хризаробин представляет собой смесь гидроксилированных веществ (например, эмодин), тогда как антралин — чистая субстанция, являющаяся тригидроксиантраценом. Все они раздражают нормальную ко­жу, и поэтому их не следует применять на кожу около глаз.

В ряде случаев используют очищенную серу (4-8 %) вместе с кератолитическим резорцином, например, при акне (угрях).

При поверхностных инфекциях — бактериальных, грибковых (дерматомикозы, кандидозы), импетиго, гнойничковых сыпях или пиодермиях — применя­ют антибиотики с низким потенциалом сенсибилизации кожи и организма в целом (некоторые аминогликозидные антибиотики — гентамицин, амфотерицин В, нистатин, полимиксины, тетрациклины, фузидиевая кислота), синтетичес­кие препараты (бензойная кислота, клотримазол, миконазол, ундециленовая кислота, флуконазол и др.).

При герпетических (вирусных) инфекциях назначают ацикловир в виде 5 % гидрофильного крема с пропиленгликолем.

Упомянутый выше ДМСО — не только прекрасный высокополярный растворитель для гидрофильных и гидрофобных веществ, но и оказывает самостоятельное действие. В концентрации 90 % он вызывает покрасне­ние и отечность кожи, индуцирует высвобождение гистамина. В медицин­ской практике его применяют под названием димексид как анальгетическое и противовоспалительное средство, проникающее через кожные барьеры.

Плацентарный барьер отграничивает плод в утробе матери при одновременном связывании его с материнским организмом, поскольку через пла­центу осуществляются питание плода, его дыхательные и выделительные функ­ции. Через плаценту легко проходят аминокислоты, вода, железо, калий, кальций, кислород, магний, медь, натрий, фосфор, глюкоза; ограниченно поступают к пло­ду белки (прежде всего— глобулины), холестерин, и совсем не проходят че­рез плаценту фосфатиды (они предварительно расщепляются в плаценте до неорганических фосфатов, проникающих через плаценту, и уже затем в ней и в тканях плода происходит заново синтез фосфатидов), конго красный, трипа- новый синий.

Водорастворимые витамины легче проникают через плаценту, чем жиро­растворимые.

Таким образом, под плацентарным барьером понимают совокупность морфофункциональных особенностей плаценты, определяющих ее регуляторную способность в поступлении и метаболизме различных веществ из крови матери и в обрат­ном направлении. Доказано, что бром переходит от матери к плоду быстрее, чем от плода к матери.

К сожалению, плацентарный барьер не является универсальным для ряда токсичных веществ (этанол, наркотики, углерода оксид, цианиды, соли мы­шьяка и ртути), отдельных микробных токсинов, возбудителей некоторых инфекционных заболеваний (сифилис, токсоплазмоз, ряд вирусных инфек­ций), а также лекарственных средств (амидопирин, антипирин, закись азота, кофеин, папаверин, пенициллин, стрептомицин, сульфаниламиды и другие ве­щества). Поэтому женщины в период беременности должны оберегать себя (и плод) от любых нежелательных воздействий лекарственных средств и только в крайнем случае, по рекомендации врачей, с осторожностью могут прибегнуть к кратковременному приему соответствующих доз назначенных препаратов.

Барьерные функции эпителия молочных желез обеспечиваются за счет структурно-функциональной деятельности этих желез в разные возрас­тные периоды. Междольковая соединительная ткань на поверхности железы переходит в окружающую ее капсулу — фасцию, дающую начало междольковым прослойкам. Следовательно, дольки и вся железа относительно отграни­чены от соседних тканей. К тому же внутридольковые прослойки содержат полинуклеары, лимфоциты, гистиоциты, плазматические и тучные клетки, за­щитная функция которых хорошо известна (антителообразующие, фагоцити­рующие и гепаринсодержащие клетки).

В молоко матери поступают не только жизненно необходимые ингре­диенты для вскармливания ребенка, но и экзогенные вещества, включая от­дельные лекарственные средства; рН молока 6,5-7, т. е. оно слабокислое, и поэтому молекулы со свойствами оснований могут проникать в молочные железы и затем поступать в молоко (алкалоиды, антибиотики-макролиды, например, эритромицин, сульфаниламиды и др.). Следовательно, барьерная функция молочных желез в отношении лекарств является сравнительно ограниченной.

Стенки капилляров служат естественным барьером для различных веществ и клеток. Средний диаметр их (6 мкм) достаточен, чтобы пропус­тить эритроциты. Общий размер стенок капилляров у взрослого человека достигает 6300 м². Толщина стенки — около 1 мкм, и состоит она из одного слоя эндотелиальных клеток. В головном мозге и в мышцах капилляры сходны, но связи между эндотелиальными клетками в мозговой ткани теснее и проходящие через них молекулы меньше по размеру тех молекул, которые могут пройти через стенки капилляров мышц (до 10 нм в диаметре). В большинстве эндокринных желез, в кишечных ворсинках и почках цитоплазма эндотелиальных клеток истончается, и образуются отверстия — окна, или фенестры, до 20-100 нм в диаметре, прикрытые тонкой мембра­ной. Через такие окна проходят довольно крупные молекулы. В печеночных капиллярах, синусоидальных капиллярах эндотелий прерывается большими окнами, образующимися между эндотелиальными клетками. В эндотелии ка­пилляров лимфатических узлов описанных окон нет.

В любое время лишь 5 % циркулирующей крови находится в капиллярах, но это количество является самым важным объемом крови, поскольку благода­ря ему кислород и питательные вещества поступают в тканевую межклеточ­ную жидкость, а С0₂ и продукты катаболизма — в общий кровоток.

Брадикинин и гистамин увеличивают проницаемость капилляров. Фактически все лекарственные средства, вводимые внутрь сосудов, проникают через капиллярную стенку с присущей им скоростью. Быстро и без особых помех достигают своих мишеней водорастворимые витамины группы В — никотинамид, рибофлавин, тиамин, цианокобаламин и др., выступающие преимущественно в качестве кофакторов соответствующих ферментов; норадреналин, мезатон, эфедрин, вводимые внутривенно при гипотензии, и т. д.

Часто используют внутримышечный способ введения лекарств. Барьер­ная функция мышечных волокон обеспечивается за счет их структурно-функциональных особенностей. Каждый мышечный пучок состоит из 2 - 10 мышечных волокон; он окружен общей соединительнотканной капсулой (фасцией), концы которой присоединяются к сухожилиям. Пучки соединены с двигательными нервами, и вместе они составляют «устройство с обратной связью». В толще мышц проходят кровеносные сосуды, образуя так называе­мые нервно-сосудистые ворота. Вокруг крупных мышц— большой ягодичной, дельтовидной и др. — расположены многослойные фасции. В любом случае они выполняют роль футляров для мышц, неся при этом и защитную функ­цию. В то же время, если мышечные волокна поражаются гнойно-воспалительной инфекцией, то «футлярность» фасций помогает ее «изолированному» рас­пространению. С другой стороны, футлярная анестезия обеспечивает выраженное обезболивание после введения какого-либо анестетика, например. 0,2-0,5 % раствора новокаина (метод ползучего инфильтрата по А. В. Виш невскому).

В справочнике приведены многие лекарственные препараты, предназначенные для внутримышечного введения.

Для многих препаратов мощным барьером является печень, где осуществляется их ферментативное связывание с определенными молекулами с пос ледующим выведением из организма.