ПУТИ И СПОСОБЫ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА |
ПУТИ И СПОСОБЫ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ ИЗ ОРГАНИЗМАЛекарство и его метаболиты обычно аккумулируются в местах их трансформации и выделения. Следовательно, пути выведения их из организма ограничиваются естественными выделительными системами: дыхательной, мочевыводящей, пищеварительной, потовыми, слюнными, слезными и молочным железами. Процессы, лежащие в основе завершения действия лекарственного вещества, определяют продолжительность его активности в организме. Это время — не строго определенное и зависит от характера заболевания или введения конкурентного лекарства. Лекарственные вещества могут выделяться либо в неизмененном, либо в измененном виде. Например, газы и легко испаряющиеся жидкости из группы общеанестезирующих веществ выделяются в неизмененном виде через альвеолярную мембрану легких с выдыхаемым воздухом. В моче лекарства (их метаболиты, конъюгаты) появляются в клубочковом фильтрате, затем большая или меньшая часть (преимущественно липидорастворимая) реабсорбируется через канальцевые клетки и возвращается обратно в плазму крови, а в моче остается водорастворимая фракция. Выделение гидрофобного лекарства может осуществляться за счет подкисления (например, салицилаты) или подщелачивания (например, некоторые симпатомиметики) мочи. Функция почек с возрастом снижается— у многих пожилых людей величина клубочковой фильтрации уменьшается до 50 мл/мин и.менее (при норме 120-150 мл/мин). Скорость выведения лекарств (их метаболитов, конъюгатов) через почки оценивается так называемым почечным клиренсом (от англ. clearance — очищение, опорожнение), отражающим количество миллилитров плазмы, полностью очищающейся от лекарства при прохождении через почки за 1 мин в сравнении со стандартным веществом (инулином). Если значение клиренса ниже, чем для инулина, то отмечается обратное всасывание в канальцах почек; если выше, то происходит секреция в канальцах. Противомикробные вещества, хорошо выделяющиеся почками, как правило, эффективны при лечении инфекций мочевыводящих путей. Лекарства в нативном виде или их конъюгаты попадают в кишечник при прохождении через ЖКТ после перорального приема (нистатин, сульгин, фталазол и др.) либо с желчью (гликозиды наперстянки). В процессе биотрансформации (метаболизма) под влиянием ферментов уменьшается или полностью исчезает активность лекарственного вещества и ускоряется его выделение благодаря превращению в более растворимую в воде форму. Суммарную скорость биотрансформации (метаболизма) выражают значением внепочечного клиренса (ВК), представляющего собой разность между общим (плазматическим) клиренсом (ОпК) и почечным клиренсом (ПК): ВК = ОпК - ПК. Общий (плазматический) клиренс — это количество миллилитров плазмы, полностью очищаемое от лекарства (вещества) за 1 мин при помощи всех механизмов выделения.
При биотрансформации чаще происходит конъюгация или гидроксилирование с последующей конъюгацией. Биотрансформацию в связи с этим иногда называют детоксификацией. Ее сводят обычно к следующим способам: - образование неактивного метаболита из исходного активного лекарства (наиболее частый механизм инактивации); - образование активного метаболита из исходного неактивного лекарства (образование белого стрептоцида из красного, или пронтозила); - возникновение циклических структур, приобретающих активность про-тив малярийных плазмодиев (из алифатических неактивных соединений — хлоргуанид); - образование активного метаболита из первоначально активного лекарства (морфина из героина); - образование токсичного метаболита из первоначально менее токсичного лекарства (из фенацетина образуется ацетаминофенон, способный повреждать почки). Конъюгация лекарственного вещества осуществляется благодаря реакции либо переноса, либо синтеза. При этом лекарство становится лучше растворимым в воде и более доступным для выведения из организма. Обычно на этом пути включается глюкуроновая кислота, которая, например, образует простые или сложные эфиры с салицилатами, налидиксовой кислотой и другими препаратами. За счет активированного аденозин-З-фосфат-5-фосфосульфата в организме осуществляется сульфатирование алкоголей, ароматических аминов, фенолов или образование из них производных сульфаниловой кислоты; за счет S-аденозилметионина реализуется метилирование ряда лекарственных веществ, содержащих в своей структуре фенольные и(или) спиртовые группы. Бромиды при длительном применении могут выделяться с потом, секретами ротовой полости, носа и слезных желез. Также возможно выделение лекарств с грудным молоком. Ацетильный остаток из АцКоА может замещать водород в гистамине, сульфаниламидах, трансформируя их в ацетилированные продукты; многие лекарственные вещества подвергаются биотрансформации в печени (при ее нормальной функции) благодаря так называемому микросомальному окислению (хинидин, препараты спорыньи и т. д.). В то же время небольшой ряд лекарственных средств выделяется с желчью в неизмененном виде (рифампицин, фузидиевая кислота и пр.). Существует понятие «печеночный клиренс», зависимый от кровотока через печень (у взрослого человека с массой тела в среднем 70 кг кровоток составляет 1,2-1,5 мл/мин) и коэффициента экстракции— Эк (разница между концентрациями лекарственного вещества в артериальной и венозной крови). Вещества, слабо экстрагируемые печенью (Эк 0,25 и менее), характеризуются небольшим печеночным клиренсом. Напротив, хорошо экстрагируемые вещества (Эк 0,7 и более) характеризуются большим клиренсом. Эффективность печеночной экстракции обусловлена активностью ферментов печени, степенью связывания с белками плазмы и скоростью кровотока через печень. К лекарственным средствам с высоким Эк (0,75) относятся: верапамил, лидокаин, морфин, пентазоцин и др.; к веществам с низким Эк (0,25) — ампициллин, варфарин, диазепам, левомицетин, лоразепам, напроксен, оксазепам, преднизон, фуросемид, хлордиазепоксид, циметидин и др. Лекарственные антимикробные вещества с высоким Эк пригодны для лечения инфекций желчных путей. Ферменты — гидролазы — расщепляют различные лекарственные вещества, например, содержащие остатки фосфорной кислоты (АТФ), белки, гликаны и другие структуры.
|